Neuron：管吉松课题组解析自闭症机制~我国学者一周内连发两篇自闭症高水平文章！
自闭症谱系障碍（ASD）是一种复杂的神经发育性疾病。其核心症状为语言和社交障碍，重复或刻板行为，并可能伴随有焦虑水平的升高。人们常称患有此类疾病的儿童为“星星的孩子”。ASD受遗传和环境因素影响。表观遗传因子是调节细胞受环境因素影响而改变的重要遗传基因。
2022年1月25日，上海科技大学管吉松团队在Neuron在线发表题为ASH1L haploinsufficiency results in autistic-like phenotypes in mice and links Eph receptor gene to autism spectrum disorder（ASH1L单倍剂量不足通过调控Eph基因表达导致小鼠出现自闭症类似表型）的研究论文。该研究揭示了ASH1L基因功能缺失与出现自闭症表型的联系，并发现一个重要下游因子，提高该因子活性或可改善上述缺失造成的行为异常。
管吉松实验室的先期研究发现了多个重要的表观遗传因子参与神经系统功能的调节机制。作为Trithorax蛋白家族中的一员，ASH1L基因编码催化组蛋白3赖氨酸甲基化的转移酶。在本项研究中，管吉松团队构建了ASH1L基因单拷贝缺失突变小鼠，并发现该小鼠具有一系列异常表现（包括更高的焦虑水平、显著的幼鼠交流发声障碍、社交记忆缺陷、重复刻板行为以及场景、声音等偶联性信息的分辨能力缺陷）。在小鼠前脑神经元中特异性敲除该基因同样导致小鼠出现更高的焦虑水平、社交记忆缺陷以及分辨能力缺陷，从而证明其行为异常是通过神经元调控导致。
在探索其生物学机制的过程中，研究者的发现给出了有关突触发育与自闭症联系的直接证据。ASH1L基因突变小鼠皮层神经元的树突棘密度异常增加。正常的神经元在学习后会迅速削减突触，而在神经元中出现ASH1L基因缺失则会极大降低学习过程对于突触的削减能力，在脑内遗留下更多的很可能与学习的信息无关的突触，从而降低了大脑对关键信息的分辨能力。
分子生物学研究进一步发现，Ash1l突变显著下调了基因EphA7的表达水平。靶向激活EphA7信号通路可以挽回Ash1l基因突变造成的神经元突触削减异常，同时体内激活该通路也能对Ash1l基因突变小鼠的学习分辨能力异常进行一定程度的挽救。该研究揭示了Ash1l缺失造成自闭症的全新的神经机制，也为携带有Ash1l突变的病人提供了潜在的多个相对特异的治疗靶点。
正在上科大管吉松教授课题组进行合作研究的2017级博士研究生闫宇泽（清华大学）和上科大生命学院的田苗苗博士为本文的共同第一作者。上科大生命学院研究生2016级陈琪楠、2017级郭修贤、2018级李萌、2019级周罡也对本研究做出了重要贡献。管吉松教授、青岛大学附属医院刘世国教授和清华大学熊巍教授为本文的共同通讯作者，研究得到中科院遗传发育所吴青峰研究组、上海理工大学谢红研究组的大力支持。研究也得到了上科大戚炜教授、范高峰教授和上海交通大学医学院徐楠杰教授大量的有益帮助。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2021.12.035
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著名人类学家Ashley Montagu认为：“触摸比语言或其它情感交流更强数倍，它几乎影响了我们所做的一切。没有其它感觉能像触摸那样唤起你。我们常常忘记触觉不仅是人类的基本特征，也是人类生存的关键。”
触觉发育先于视觉、听觉、嗅觉等其它感觉，是个体认知世界的最初感官，为运动能力、语言和认知功能的发展打下基础。触觉包含两个维度，即感觉（discriminative touch）和感受（affective touch），前者用来区分各种外界事物，后者用来感受社交互动中的各种情感信息，包括愉悦与厌恶。触觉感觉与感受由皮肤上不同的受体所介导，但触觉感受传入大脑的神经环路尚不清楚。
2022年1月18日北京大学于翔课题组在Neuron 期刊发表了题为“Social touch-like tactile stimulation activates a tachykinin1-oxytocin pathway to promote social interactions”的研究论文，揭示了早期抚摸促进愉悦社交的神经环路机制。中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心于航博士为第一作者。
在这一工作中，于翔课题组发现发育早期的抚摸促进了小鼠成年后的社交互动行为和对抚摸环境的积极偏好，该效应由一条肽能神经元通路介导，由中脑导水管周质区外侧和腹外侧区（l/vlPAG）的速激肽1型（Tac1+）神经元作为中继站传递触觉信息，增加下丘脑室旁核（PVH）催产素神经元的放电频率，进而促进社交互动行为和积极情绪的产生。
图1：抚摸（social touch）通过中脑导水管周质区外侧和腹外侧区（lateral and ventrolateral periaqueductal gray，l/vlPAG）的速激肽1型（Tachykinin 1，Tac1+）神经元传递触觉信息，增加下丘脑室旁核（paraventricular nucleus, PVH）催产素神经元的放电频率，进而促进社交互动行为（social interaction）及对抚摸环境的条件性位置偏好（conditioned place preference）。
为了解析早期触觉感受调控动物行为的神经环路，于翔课题组建立了对发育早期小鼠进行抚摸的范式，由实验人员给予幼鼠规律、轻柔温和、能激发愉悦感的抚摸刺激，模拟母鼠对幼崽的舔舐梳理。运用脑片电生理记录、原位杂交和免疫组化等方法，发现早期抚摸快速且显著地增强下丘脑PVH催产素的表达和催产素神经元的放电频率。
作为对照，不能激发愉悦感的快速抚摸，则不增加催产素神经元的放电。在行为层面，经历过早期抚摸的成年小鼠表现出更多的社交互动行为和积极的条件性位置偏好。在催产素基因敲除小鼠中，上述抚摸诱导的表型均显著下降。综上，抚摸导致的愉悦感受通过调控PVH催产素神经元的放电频率促进社交互动。
哪个脑区的哪类神经元负责将触觉感受信息传递到PVH催产素神经元？运用狂犬病毒逆向示踪、光遗传学操作、在体病毒注射、脑片电生理等技术，发现位于l/vlPAG的Tac1+神经元接受来自经典躯体触觉通路中相关脑区的投射，并与PVH催产素神经元有单突触的兴奋性连接。Tac1+神经元释放P物质，而P物质调控催产素神经元的电活动。
在功能上，l/vlPAG Tac1+神经元到PVH催产素神经元的单突触神经通路对介导早期抚摸的效应是充分且必要的。运用化学遗传学激活投射到PVH的Tac1+神经元能够很好地模拟早期抚摸诱导的电生理和行为效应；相反，降低Tac1+神经元的电活动或阻断P物质信号通路显著减弱抚摸诱导的催产素神经元放电。
该研究发现了一条从l/vlPAG Tac1+神经元到PVH催产素神经元的肽能神经通路，该通路介导愉悦的触觉感受对社会交往和情绪状态的积极促进作用。
文献报道，90%的孤独症谱系障碍患者伴有感知觉异常。“感觉输入的过度敏感或过度淡漠，或对环境中感觉刺激的过度兴趣”已被列入最新的孤独症诊断标准（DSM-V）。感觉系统与情感系统关系密切，且其发育早于语言、认知等高级脑功能。因此解析感觉相关脑区在孤独症患儿中的异常有望为解析孤独症的发病机理提供新思路。
孤独症病因与症状异质性高，能否从生理基础和环境刺激入手，为每位患者订制个性化的治疗方案？例如，检测孤独症患者感受舒适的触觉刺激强度，并根据其制定个性化的触觉刺激治疗方案，或通过药理学增加触觉刺激对催产素通路的激活。对于早期成长过程中经历过忽视或虐待的个体，该研究也有望提供新的治疗思路。对于所有的幼儿，从小给予最多的抚摸、拥抱等愉悦的触觉刺激，及温暖的呵护和陪伴，都助力他们的健康快乐成长。
该研究由中科院脑科学与智能技术卓越创新中心博士毕业生于航在于翔研究员的指导下完成，课题组成员苗婉莹等对该研究做出了重要贡献。该工作得到了中科院深圳先进技术研究所脑认知与脑疾病研究所徐富强团队与中科院脑科学与智能技术卓越创新中心孙衍刚团队的大力支持。
于翔研究员2019年入职北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心、北京大学麦戈文脑科学研究所。更多实验室工作内容详见：
http://www.bio.pku.edu.cn/homes/Index/news_cont_jl/17/897.html
于翔实验室诚聘博士后及科研助理，待遇从优，欢迎对脑科学感兴趣的有志青年加入。